21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道見習(xí)記者 閆碩 北京報(bào)道
10月8日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新顯示，渤健的托夫生注射液（Tofersen）在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療攜帶超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變的成人肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）患者。
ALS即漸凍癥，是一種進(jìn)行性、致命的神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致患者大腦和脊髓中與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞逐漸死亡，從而引起全身與自主運(yùn)動(dòng)相關(guān)的肌肉無力和萎縮，最終，患者往往因吞咽困難、呼吸肌無力等問題而死亡，存活時(shí)間通常為3～5年。
研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)基因與ALS的發(fā)生有關(guān)，其中SOD1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的ALS致病基因。目前，已知由SOD1基因突變引起的ALS約占所有ALS的2%，屬于超罕疾病。在所有ALS患者中，無論有無家族病史，都有一定幾率由SOD1基因突變引起。
根據(jù)公開資料，Tofersen是全球首款針對(duì)ALS的基因靶向療法藥物，也是唯一一款針對(duì)SOD1-ALS的對(duì)因治療藥物。
北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升表示，ALS的治療一直是世界性難題，目前獲批上市的治療藥物療效十分有限，且大都局限于疾病生理機(jī)制的某一個(gè)方面。此次Tofersen在中國(guó)的獲批，對(duì)ALS的精準(zhǔn)治療具有重要意義。
值得一提的是，近年來，我國(guó)對(duì)罕見病的新藥研發(fā)、綠色通道審批以及進(jìn)口藥和國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物的審批方面，都給予了特殊通道的關(guān)懷。此次的Tofersen便是通過免臨床途徑獲批上市。Tofersen于2023年7月向NMPA提交上市申請(qǐng)，并于今年3月最先落地海南博鰲樂城先行區(qū)。
對(duì)因治療需求迫切
2014年夏天，由美國(guó)波士頓學(xué)院前棒球選手發(fā)起的“冰桶挑戰(zhàn)”席卷全球，以ALS為代表的罕見病議題受到了廣泛關(guān)注。
此外，由于英國(guó)理論物理學(xué)家霍金、京東集團(tuán)原副總裁蔡磊、武漢金銀潭醫(yī)院院長(zhǎng)張定宇等人均為ALS患者，ALS也因此獲得了更多人的關(guān)注。
ALS被視為世界五大絕癥之首，數(shù)據(jù)顯示，近200年來全球有1000多萬人因此死亡，治愈率為0。中國(guó)是世界上ALS患者數(shù)量最多的國(guó)家之一，患病率約為十萬分之三，每年新增漸凍癥患者約2.3萬例。2018年，ALS被收錄至我國(guó)第一批罕見病目錄。
研究顯示，ALS患者中，約90%～95%的病例病因不明，為散發(fā)性病例，其余5%～10%的病例則可能與遺傳有關(guān)，為家族性病例。至今，研究者已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因與ALS有關(guān)，其中SOD1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的，我國(guó)約1.2%散發(fā)性ALS患者和18.9%家族性ALS患者與SOD1基因突變相關(guān)。
數(shù)據(jù)顯示，SOD1-ALS患者的平均發(fā)病年齡約為50歲，中位生存期為2.7年，平均病程約為5年。由于疾病具有致死性，患者對(duì)于針對(duì)明確靶點(diǎn)的對(duì)因治療藥物需求極為迫切。
Tofersen是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，可通過減少SOD1蛋白合成，減少毒性SOD1蛋白的蓄積，從而減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷，減緩疾病進(jìn)展。
去年3月，美國(guó)FDA委員會(huì)一致建議加速批準(zhǔn)Tofersen，同年4月，Tofersen正式獲批上市。今年5月，Tofersen獲歐盟EMA批準(zhǔn)正式用于治療ALS。
Tofersen的獲批基于VALOR臨床研究以及開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究的12個(gè)月綜合結(jié)果。通過VALOR，研究者評(píng)估了Tofersen的安全性和有效性，而OLE研究主要用于比較早期啟用Tofersen和延遲啟用Tofersen的治療結(jié)果。
具體而言，VALOR的3期研究包括108名由SOD1基因突變引起的ALS成人患者。結(jié)果顯示，Tofersen雖未能達(dá)到主要終點(diǎn)（基線至第28周，Tofersen組與安慰劑組相比，修訂版ALS功能評(píng)分量表評(píng)分變化），但在生物標(biāo)志物方面，與安慰劑相比，Tofersen治療組神經(jīng)絲輕鏈（NfL）減少了55%，而安慰劑組增加了12%。此外，Tofersen治療組患者的CSF SOD1蛋白水平（靶點(diǎn)作用的間接指標(biāo)）降低了35%，安慰劑組降低了2%。
在完成VALOR研究并參與OLE研究的受試者中，52周中期分析結(jié)果顯示，之前接受安慰劑并在OLE研究中啟用Tofersen的受試者NfL水平出現(xiàn)下降，下降幅度類似于在VALOR研究中接受Tofersen治療的受試者。與使用安慰劑/延遲啟用Tofersen的患者相比，早期啟用Tofersen與臨床功能、呼吸強(qiáng)度和肌肉力量等指標(biāo)呈現(xiàn)的衰退減緩趨勢(shì)相關(guān)，盡管在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著。
加速推進(jìn)藥物研發(fā)
盡管Tofersen已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床，但仍需要經(jīng)過嚴(yán)格的測(cè)試。目前，Tofersen正在開展3期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的ATLAS研究，預(yù)計(jì)將招募約150名具有SOD1基因突變但沒有ALS癥狀的參與者，以評(píng)估Tofersen是否可以延遲ALS癥狀的出現(xiàn)。該研究預(yù)計(jì)于2027年完成。
需要指出的是，臨床上ALS患者的治療需求遠(yuǎn)未被滿足。Insight數(shù)據(jù)庫顯示，在Tofersen獲批之前，國(guó)內(nèi)用于治療ALS的藥物只有利魯唑和依達(dá)拉奉。利魯唑是一種苯并噻唑衍生物，可阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的谷氨酸能神經(jīng)傳遞。盡管利魯唑在臨床實(shí)踐中大都是安全且耐受性良好，但利魯唑在ALS中的療效有限。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，具有抗氧化應(yīng)激作用，通常用于治療急性腦梗死，但對(duì)ALS效果不佳。
近些年，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的ALS相關(guān)致病基因及風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。數(shù)據(jù)顯示，目前已發(fā)現(xiàn)超過40個(gè)基因與ALS相關(guān)，可解釋大約70%的家族性漸凍癥和大約15%的散發(fā)性漸凍癥的病因。
SOD1蛋白基因突變作為當(dāng)前診療市場(chǎng)主要靶標(biāo)，為科研機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)提示靶向藥物研發(fā)方向。除SOD1之外，C9orf72、FUS和TARDBP與ALS的發(fā)病相關(guān)性也較為顯著，相關(guān)藥物的研發(fā)也在逐步推進(jìn)。
對(duì)于患者而言，盡早開啟基因檢測(cè)，明確自身所患ALS是否與特定基因突變相關(guān)，對(duì)于疾病的精準(zhǔn)診斷、預(yù)后和精準(zhǔn)治療具有重要意義。
值得一提的是，在蔡磊等人的推動(dòng)下，我國(guó)ALS藥物研發(fā)的進(jìn)程有所加快。在2020年下半年之前我國(guó)針對(duì)ALS的藥物研發(fā)，近70年來只有15條藥物臨床管線，2020年下半年至2023年下半年，我國(guó)啟動(dòng)ALS臨床管線數(shù)量超過45個(gè)。
頭豹研究院分析指出，中國(guó)ALS治療藥物領(lǐng)域正處于由化學(xué)藥品主導(dǎo)向靶向治療邁進(jìn)的關(guān)鍵時(shí)期，海外品牌前沿發(fā)展技術(shù)為本土市場(chǎng)提供重要研發(fā)指引，占據(jù)第一梯隊(duì)席位，部分國(guó)有品牌積極布局，本土化路徑開辟潛能助力其進(jìn)入第二梯隊(duì)，不乏市場(chǎng)玩家仍以癥狀緩解用化學(xué)藥物為主要研發(fā)品類，在精準(zhǔn)治療需求持續(xù)走高的當(dāng)下略顯競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力不足，因此進(jìn)入第三梯隊(duì)。
