21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 見(jiàn)習(xí)記者李佳英 上海、廣州報(bào)道

北京時(shí)間2024年10月7日17:30，2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，授予維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰“發(fā)現(xiàn)microRNA（miRNA，即微小RNA）及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”的重要貢獻(xiàn)。

近年來(lái)，基因相關(guān)領(lǐng)域成果豐碩。2023年，科學(xué)家考里科·卡塔林和醫(yī)學(xué)家德魯·韋斯曼因發(fā)現(xiàn)核苷基修飾并開(kāi)發(fā)出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗，而被授予當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

RNA技術(shù)的連續(xù)獲獎(jiǎng)也使其應(yīng)用前景備受矚目。在核酸藥物領(lǐng)域，mRNA、siRNA、反義寡核苷酸（ASO）等均已成藥，并展現(xiàn)出巨大的市場(chǎng)前景。QYResearch調(diào)研團(tuán)隊(duì)報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)2030年全球RNA生物制藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1055億美元。

在miRNA的應(yīng)用方面，雖然已有研究揭示了其在多種疾病中的潛在作用，但距離商業(yè)化臨床應(yīng)用仍有一定距離。多位業(yè)內(nèi)人士表示，目前看來(lái)，miRNA在診斷領(lǐng)域的應(yīng)用前景或大于治療。

核酸藥物能否趁勢(shì)起飛？Cytiva中國(guó)基因藥物事業(yè)部總經(jīng)理袁銘表示，核酸藥物商業(yè)化之路仍面臨重重阻礙?！澳壳耙焉鲜械男『怂岫嘁訥alNac或者LNP的方式進(jìn)行遞送，這些遞送方式更多的是肝靶向的，而如何做到肝外靶向的遞送一直是行業(yè)內(nèi)研究和探討的話題，另外如何保證小核酸藥物在遞送過(guò)程中不被降解，順利地通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞中發(fā)揮作用都是目前存在的挑戰(zhàn)。想要獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定的發(fā)展，企業(yè)都需要著眼在未滿(mǎn)足的臨床需求上，從源頭進(jìn)行創(chuàng)新，開(kāi)發(fā)新的適應(yīng)癥靶點(diǎn)，研發(fā)具有市場(chǎng)差異化的管線?！?/p>

受青睞的RNA技術(shù)

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)于1901年首次頒發(fā)，該獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給“在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域做出最重要發(fā)現(xiàn)的人”。截至2024年已頒發(fā)115次（9次沒(méi)有獲獎(jiǎng)），主要頒發(fā)給生理學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)、代謝學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域。

本屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的有力角逐者既有遺傳與免疫領(lǐng)域的Car-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫）療法，也有近年因具降糖減重作用而在風(fēng)口浪尖上的GLP-1受體激動(dòng)劑藥物。此外，使用計(jì)算機(jī)程序預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、發(fā)現(xiàn)cGAS酶（環(huán)狀鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合酶）、發(fā)現(xiàn)基因組印記等成果的所有者也被視作熱門(mén)獲獎(jiǎng)選手。

其實(shí)，這兩年與基因相關(guān)領(lǐng)域的成果頗豐。在2023年，科學(xué)家考里科·卡塔林和醫(yī)學(xué)家德魯·韋斯曼因“發(fā)現(xiàn)核苷基修飾，從而開(kāi)發(fā)出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”而獲獎(jiǎng)。

在RNA家族中，除了編碼蛋白質(zhì)的RNA，還有非編碼RNA（ncRNA）。ncRNA又可被分為長(zhǎng)鏈非編碼RNA（IncRNA，超過(guò)200bp）和小RNA（small RNA，50bp以下），后者包括miRNA（微小RNA）和siRNA（小干擾RNA）。

早在1993年，本屆獲獎(jiǎng)?wù)咧痪S克托·安博斯在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)miRNA lin-4，并將自己的成果發(fā)表在 Cell 雜志。另一獲獎(jiǎng)?wù)呒永铩敻タ蠋缀跖c同一時(shí)期探索出了 lin-4 的3’UTR調(diào)控機(jī)制。由此看來(lái)，從第一個(gè)miRNA被發(fā)現(xiàn)至今，已超30年。

據(jù)了解，miRNA在基因調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本屆獲獎(jiǎng)?wù)甙l(fā)現(xiàn)了miRNA在細(xì)胞中控制基因活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機(jī)制，也揭示了一個(gè)全新的基因調(diào)節(jié)原則。

此后，隨著研究的深入，更多科學(xué)家發(fā)現(xiàn)miRNA不僅限于調(diào)控發(fā)育，還在胚胎與個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞命運(yùn)及腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

例如，在肺癌中低表達(dá)的miR-34具有腫瘤抑制的特點(diǎn)，利用“miRNA替代治療”方案（MicroRNA Replacement Therapy），即通過(guò)化學(xué)合成miR-34a mimics在脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑的作用下遞送到小鼠體內(nèi)，可以發(fā)揮抑制非小細(xì)胞肺癌的作用。

另有復(fù)旦大學(xué)于文強(qiáng)教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，定位于細(xì)胞核中的miR-339可以靶向增強(qiáng)子激活靶基因GPER1抑制乳腺癌細(xì)胞增殖生長(zhǎng)，為腫瘤的治療提供潛在的治療策略和線索。

從事線蟲(chóng)研究十?dāng)?shù)年并與本屆兩位獲獎(jiǎng)科學(xué)家相識(shí)的中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授光壽紅介紹稱(chēng)，miRNA的作用機(jī)制多樣。例如，miRNA可以通過(guò)序列互補(bǔ)的方式與信使RNA（mRNA）結(jié)合，進(jìn)而影響mRNA的翻譯過(guò)程或?qū)е缕浣到狻?/p>

miRNA診斷前景或大于治療

基礎(chǔ)研究是機(jī)理發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用則是后續(xù)落地。

其實(shí)，miRNA已吸引了眾多Biotech的矚目。目前，已有十幾款miRNA藥物進(jìn)入臨床階段，其適應(yīng)癥廣泛覆蓋實(shí)體瘤、亨廷頓病、NASH、心衰及丙肝等。Abivax、Regulus Therapeutics、EnGeneIC、Cardior Pharmaceuticals、Transcode Therapeutics等多家企業(yè)均有所布局。

在國(guó)內(nèi)，命碼生物聚焦開(kāi)發(fā)miRNA診斷或治療藥物，并于2021年與金斯瑞合作開(kāi)發(fā)KRAS為靶標(biāo)基因的RNAi治療藥物和以miR-214為靶標(biāo)基因的適應(yīng)于多種抗腫瘤細(xì)胞逃逸的RNAi治療藥物。

而從業(yè)界實(shí)踐來(lái)看，已上市的小核酸藥物類(lèi)型主要是靶向核酸的反義寡核苷酸（ASO）和siRNA，miRNA療法尚顯小眾。

一方面，在科學(xué)研究層面，miRNA仍與發(fā)育等的具體關(guān)聯(lián)有待探索。另一方面，企業(yè)或更青睞成熟技術(shù)路線。

光壽紅表示，miRNA作為藥物的潛在應(yīng)用雖然存在一定機(jī)遇，但面臨的挑戰(zhàn)同樣巨大，miRNA仍需要進(jìn)一步闡明其與疾病之間的具體關(guān)聯(lián)，以及探索將其應(yīng)用于藥物研發(fā)等領(lǐng)域的路徑。制藥企業(yè)可能更傾向于采用更為成熟的技術(shù)路線進(jìn)行研發(fā)。

在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，雖然已有研究揭示了miRNA在多種疾病中的潛在作用，包括癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等。但此類(lèi)基礎(chǔ)研究成果距離商業(yè)化臨床應(yīng)用仍有一定距離，整體看來(lái)，miRNA診斷前景大于疾病治療。

清華大學(xué)藥學(xué)院教授廖學(xué)斌也表示，miRNA作為治療手段目前并不具備明顯的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。從這一角度來(lái)看，miRNA更適合用于診斷應(yīng)用，而非直接作為治療手段。

另?yè)?jù)了解，包括血液、唾液和尿液在內(nèi)的多種體液中均可發(fā)現(xiàn)miRNA，并且在體液中miRNA 是可定量的且非常穩(wěn)定。出于這些原因，miRNA 作為非侵入性生物標(biāo)志物正成為包括癌癥在內(nèi)幾乎所有人類(lèi)疾病的理想候選生物標(biāo)志物。

基于miRNA的癌癥篩查正成為一個(gè)不斷發(fā)展的市場(chǎng)，以胃癌篩查為例，胃鏡檢查是胃癌篩查及診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，而miRNA液體活檢技術(shù)可以作為補(bǔ)充檢測(cè)手段。

在胃癌診斷領(lǐng)域，專(zhuān)注于miRNA技術(shù)的覓瑞集團(tuán)在2024年5月遞交港股IPO申請(qǐng)，其全球首款且唯一獲批的血液胃癌分子診斷試劑產(chǎn)品已在新加坡、歐盟、美國(guó)等地獲相關(guān)認(rèn)證。據(jù)其招股書(shū)披露，旗下亦有針對(duì)肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌等多個(gè)癌癥，以及肺動(dòng)脈高壓與心衰心血管疾病的管線產(chǎn)品，均為基于血液的miRNA檢測(cè)試劑盒。

深耕miRNA領(lǐng)域的企業(yè)亦被資本市場(chǎng)看好，覓瑞集團(tuán)于2023年7月完成5000萬(wàn)美元D輪融資，投后估值6億美元。

另根據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者查詢(xún)相關(guān)數(shù)據(jù)，已有數(shù)家企業(yè)miRNA診斷試劑盒相關(guān)產(chǎn)品獲批。例如，駿實(shí)生物已有獲批產(chǎn)品，7種微小核糖核酸（microRNA）檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針?lè)ǎ?，主要用于?duì)肝細(xì)胞肝癌患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以輔助判斷疾病進(jìn)程或治療效果。此外，晉百慧生物與命碼生物的獲批的檢測(cè)試劑盒產(chǎn)品則分別針對(duì)腸癌與胰腺癌檢測(cè)。

核酸藥物治療前景幾何？

連續(xù)兩年獲諾貝爾獎(jiǎng)，RNA技術(shù)的應(yīng)用前景收獲大眾矚目。

QYResearch調(diào)研團(tuán)隊(duì)報(bào)告“全球RNA生物制藥市場(chǎng)報(bào)告2024—2030”預(yù)計(jì)，2030年全球RNA生物制藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1055億美元，未來(lái)幾年年復(fù)合增長(zhǎng)率CAGR為16.6%。

目前，mRNA、siRNA、反義寡核苷酸（ASO）等已成藥。其中，多款mRNA疫苗近兩年在傳染病和腫瘤治療領(lǐng)域備受關(guān)注，包括艾美疫苗、沃森生物在內(nèi)的國(guó)內(nèi)外企業(yè)已搭建mRNA疫苗技術(shù)平臺(tái)。此外，默沙東和Moderna、羅氏和BioNTech正在聯(lián)合開(kāi)發(fā)針對(duì)癌癥的疫苗。

再聚焦至小核酸藥物領(lǐng)域， 因其“治本”潛力，更被業(yè)界看好。信銀資本在報(bào)告中指出，2023年全球小核酸藥物整體銷(xiāo)售規(guī)模約42億美元，2016-2023年的CAGR達(dá)137.1%，未來(lái)隨著針對(duì)大適應(yīng)癥的臨床管線推進(jìn)，預(yù)計(jì)市場(chǎng)規(guī)模將快速增加。

從原理上看，小核酸藥物在理論層面具備調(diào)節(jié)任意基因表達(dá)的能力，預(yù)示著其可直接作用于上游，精準(zhǔn)調(diào)控致病蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，從源頭上拔除“致病”根源。它規(guī)避了因蛋白質(zhì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)而引發(fā)的一系列挑戰(zhàn)，同時(shí)也突破了蛋白質(zhì)成藥性方面的固有局限。

國(guó)金證券指出，隨著新型的化學(xué)修飾、遞送系統(tǒng)的推出，核酸藥物的開(kāi)發(fā)成功率有望提升。核酸藥物不再僅局限于罕見(jiàn)病領(lǐng)域，已成功進(jìn)軍慢病市場(chǎng)，腫瘤市場(chǎng)亦有突破可能，市場(chǎng)空間大大提升。其中，血脂異常和乙肝“功能性治愈”是兩大具備潛力的細(xì)分領(lǐng)域。

在此背景下，一眾制藥企業(yè)亦積極涉足該領(lǐng)域。例如，諾華研發(fā)的靶向PCSK9 siRNA降膽固醇療法于2023年中國(guó)上市，由阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開(kāi)發(fā)的ASO療法Eplontersen獲FDA批準(zhǔn)上市。

袁銘分析稱(chēng)，小核酸藥物相較于傳統(tǒng)小分子及單抗藥物具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，包括靶點(diǎn)廣泛、特異性強(qiáng)、藥效持久、研發(fā)成功率高等，再兼之資本助力，市場(chǎng)規(guī)模得以不斷擴(kuò)大。歷經(jīng)數(shù)十年曲折發(fā)展，小核酸藥物至2016年始現(xiàn)顯著增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。再至近兩年，其獲批上市速度明顯提速，2023年即有四款新藥面世。

在全球范圍內(nèi)，雖然該市場(chǎng)仍處于發(fā)展初期，但中國(guó)已涌現(xiàn)眾多積極布局的企業(yè)。袁銘表示，國(guó)內(nèi)的小核酸藥物發(fā)展從2023年開(kāi)始進(jìn)入快車(chē)道，目前國(guó)內(nèi)已有26款藥物進(jìn)入臨床階段，預(yù)計(jì)未來(lái)三到五年將有更多商業(yè)化藥物面世。同時(shí)，中國(guó)小核酸市場(chǎng)已構(gòu)建起完整的行業(yè)生態(tài)鏈，設(shè)備產(chǎn)能亦達(dá)全球領(lǐng)先水平；部分國(guó)內(nèi)企業(yè)正致力于研發(fā)新型遞送技術(shù)，以突破肝靶向以外的遞送瓶頸，為更多難治性疾病提供創(chuàng)新治療方案。

從企業(yè)視角來(lái)看，跨國(guó)醫(yī)藥巨頭（MNC）、中國(guó)本土傳統(tǒng)制藥企業(yè)以及生物技術(shù)公司（Biotech）在小核酸藥物研發(fā)方面各有所長(zhǎng)。思合基因創(chuàng)始人兼CEO王海盛表示，MNC等大型制藥企業(yè)的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在臨床研究與商業(yè)化推廣方面，而B(niǎo)iotech公司則憑借其創(chuàng)新能力在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中立足。

然而，國(guó)內(nèi)小核酸藥物商業(yè)化之路仍面臨重重阻礙，RNA分子的不穩(wěn)定性和遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)難度使得RNA藥物的生產(chǎn)和儲(chǔ)存頗具挑戰(zhàn)。袁銘進(jìn)一步表示，多數(shù)藥物仍處于臨床早期階段、國(guó)內(nèi)尚無(wú)自主研發(fā)新藥上市，而企業(yè)搭建符合GMP要求的廠房設(shè)計(jì)亦存在挑戰(zhàn)。

囿于小核酸藥物面臨多重技術(shù)挑戰(zhàn)，在研發(fā)與商業(yè)化全鏈條的布局方面，與合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CXO）企業(yè)合作似乎已成為眾多制藥企業(yè)的優(yōu)選。

王海盛直言，在整個(gè)化學(xué)、制造與控制（CMC）流程中，小核酸藥物有其獨(dú)特性，特別是在合成工藝與質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。盡管小核酸在監(jiān)管上被歸類(lèi)為化學(xué)藥品進(jìn)行管理，但其合成過(guò)程具有特殊的要求，與小分子化學(xué)藥物存在較大差異。他建議，與CXO企業(yè)的合作中，研發(fā)型企業(yè)應(yīng)充分利用各自的專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)，即Biotech企業(yè)應(yīng)專(zhuān)注于創(chuàng)新與藥物發(fā)現(xiàn)，而CXO企業(yè)則應(yīng)高效完成高合規(guī)性的開(kāi)發(fā)工作，以實(shí)現(xiàn)雙方優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。